中國粉體網訊  溶解度是藥物的固有理化性質，對藥物的生物利用度有著重要影響。藥物的溶出速度直接影響藥物的吸收，難溶性藥物在水中溶解度小，難被機體吸收，因而生物利用度較差。增加難溶性藥物的溶解度，改善其溶出，促進藥物在體內的吸收，提高療效，成為當代藥物制劑開發的重點。固體分散體（SDs）是改善難溶性藥物口服生物利用度的重要策略之一。

固體分散體定義

Sekiguchi等人在1961年首次提出了固體分散體概念，他們以尿素為載體，磺胺噻唑為模型藥物利用熔融法生產了第一代固體分散體。自此以后，隨著固體分散體技術的發展與完善，其定義也得到了拓展。現如今，固體分散體被定義為一種或多種API以微晶、膠態、分子或無定形態高度分散在一種或多種載體或基質中的固態分散體系。

固體分散體質量控制

自1989年以來已經有許多基于SDs技術的藥物產品成功上市，但是目前對于SDs的質量控制仍存在一定的局限性。大多數研究人員在對SDs進行質量控制時，會重點關注產品中藥物和聚合物之間的相互作用、溶出度，而忽視了SDs作為一種制劑中間體重要的粉體學性質，例如流動性、可壓性、粒度分布，這些性質與下游加工的順利進行和最終產品的質量密切相關，因此在對SDs進行質量控制時要給予粉體學性質足夠的重視。

（1）藥物固態

藥物固態即藥物的固體存在狀態，原料藥的固態對產品的穩定性和性能有很大的影響。每種固態都有自己的物理特性，如儲存穩定性和溶解度。SDs中藥物的溶解性能取決于結晶形式。無定形藥物往往表現出比結晶形式藥物更高的溶解度，因為與具有有序晶格結構的高度結晶化合物相比，溶出介質需要更少的能量來突破無序的晶格結構。不適當的配方設計或生產工藝可能導致SDs存在結晶藥物，對設計為無定形狀態的制劑的溶出行為產生不利影響，而且即使少量的晶體也可以作為無定形基質中的“種子”，導致進一步的晶體生長，對產品的穩定性和溶解性能造成不良影響。

目前對于藥物固態的表征和控制可以通過多種方法來實現。性狀是評估SDs固態最直觀的定性指標之一。一般來說，透明的SDs代表著晶型藥物已經轉變為無定型狀態，而渾濁甚至不透明的SDs通常仍含有結晶藥物。粉末X射線衍射法主要是通過衍射情況分析樣品的結晶性及無定型程度。有研究表明難溶性藥物的晶體團聚的微觀結構呈現規則的、棱角分明的顆粒，而經過固體分散體改性之后的樣品顆粒則呈無規、光滑且分布均勻的狀態。這些微觀結構變化可通過掃描電子顯微鏡（SEM）進行放大觀察，更加直觀地呈現載體的加入對難溶性藥物的結晶破壞作用。除此之外，一些固體分散體具有特殊形態如介孔結構、空腔結構等，這些形態可通過SEM或透射電子顯微鏡（TEM）進行觀測分析。

（2）藥物和聚合物之間的相互作用

藥物和聚合物之間的相互作用通常包括離子相互作用、氫鍵、偶極-偶極相互作用和范德華相互作用。藥物和聚合物之間的強相互作用，特別是離子鍵和氫鍵相互作用，在改善SDs的混溶性和物理穩定性，提高藥物可制造性，維持藥物在溶液中的過飽和狀態，阻止藥物在胃腸道中沉淀，抑制藥物重結晶方面發揮著至關重要的作用。如差示掃描量熱法（DSC），是根據測量和計算的樣品的玻璃化轉變溫度之間的差異來預測藥物-聚合物相互作用。

（3）溶出度

SDs的溶出度不僅是處方和工藝優化的重要評價指標，而且是產品安全、有效的根本保證。藥物必須通過溶解到胃腸液中，進入腸壁并穿過肝臟以進入全身血液，才能在人體內充分發揮療效，因此，溶出度的檢測是SDs質量控制的又一關鍵環節。與其他醫藥產品相同，SDs的溶出性質考察主要是使用液相色譜法或者紫外-可見分光光度法測定不同釋放時間段內藥物的累積釋放度，進而繪制藥物的溶出曲線，并計算藥物的體外釋放動力學方程。

（4）粉體學性質

大多數技術制備的SDs都是具有低堆積密度和較差流動性的粉末產品，SDs是一種制劑中間體，需要經過一定的制劑工藝過程制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑，其粉體學性質會影響下游加工過程的順利進行和最終產品的質量。以粉末壓片為例，較差的粉末特性會導致片劑存在含量不均勻、硬度不夠、松片等質量問題，因此對SDs粉體學性質的了解和后續的控制在制劑的開發和加工中至關重要。

流動性是口服固體制劑配方和工藝開發過程中的一個關鍵因素，直接影響制藥過程的效率、成本和最終產品的質量。評價粉末的流動性常用參數包括休止角、豪斯納比和卡爾指數等。可壓性本質是反映體積和壓力的關系，研究人員可以通過卡爾指數和片劑的脆碎度來評價可壓性，此外壓縮位移實驗也被用來評估可壓性。較差的可壓性可能會導致儀器的損壞、片劑的拉伸強度降低。粒度分布反映了粒子大小的均勻程度，粉末的流動性、溶解特性、穩定性和混合均勻性都會受到粒度分布的影響。常用的粒度測量方法包括視覺法、分離法、射流掃描法、場掃描法、沉降法等５種基本的方法。

小結：

自上世紀90年代以來，由于組合化學和高通量篩選在藥物領域的不斷深入應用，固體分散體在提升藥物溶解性、改善生物吸收等方面所呈現的優越性日益突出，因此固體分散體在藥物開發中的地位也越發重要。SDs制劑的成功開發離不開全面、準確的質量控制。目前對于SDs的質量控制仍存在一定的局限性。在對SDs進行質量控制方面，研究人員除了要對固態、藥物和聚合物之間的相互作用和溶出特性進行考察之外，還要對SDs的粉體學性質進行準確、全面的考察。相信隨著更加全面、準確的質量控制措施的實施，SDs產品質量能進一步提高。

參考來源：

1、劉浪.塞來昔布固體分散體及其片劑的制備與質量評價

2、張曉陽，應澤華等.固體分散體制備技術及質量控制研究進展

3、張思點.基于分子間氫鍵的固體分散體分子設計及分析研究：分子模擬與實驗

4、中國粉體網：藥物劑型研究中固體分散技術綜述

（中國粉體網編輯整理/青黎）

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