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藥品中試放大經驗總結

在生產過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序，條件（包括配料比，溫度，反應時間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。    

 一，中試的重要性     

當藥品研發的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經論證確定后，一般都需要經過一個必小型實驗規模放大50～100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規模裝置中各步反應條件的變化規律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發現的問題。     簡單地說，中試就是小型生產模擬試驗，是小試到工業化生產必不可少的環節。中試試是根據小試實驗研究工業化可行的方案，它進一步研究在一定規模的裝置中各步化學反應條件的變化規律，并解決實驗室中所不能解決或發現的問題，為工業化生產提供設計依據。雖然化學反應的本質不會因實驗生產的不同二改變，但各步化學反應的最佳反應工藝條件，則可能隨實驗規模和設備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大試是快速，高水平到工業化生產的重要過渡階段，其水平代表工業化的水平。小試與中試的區分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩者是要完成不同時段的不同任務。小試主要從事探索、開發性的工作，化學小試解決了所定課題的反應、分離過程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經濟技術指標達到預期要求，就可告一段落，轉入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經濟技術指標，當然規模也擴大了。該過程也不乏創新、發明的內容。如：小試中將一種物料從一個容器定量的移入另一器皿，往往是舉手之勞，但在中試中就要解決選用何種類型、何種規格、何種材質的泵，采用何種計量方式，以及所涉及的安全、環保、防腐等一系列問題，這就不是簡單的放大了，有時要解決此類問題也頗令人傷腦筋，甚至很難達到滿意的結果，中試就是要解決諸如此類的釆用工業裝置與手段過程中所碰到的問題；不僅保含小試中非常注意的物料衡算，也包括小試中不大在意的熱量、動量的衡算問題……為進一步擴大規模，實現真正工業意義的經濟規模的大生產提供可靠的流程手段及數據基礎。     研究機構一般側重于小試研究，企業側重于工業化生產。但由于人力，物力和資金的關系，中間實驗往往被研究機構和企業所忽視。我們應該體會到原料藥的制備應原料藥的研發規律，即科學的按照小試－中試－工業化生產的規律進行。原料藥及中間體開發的一般步驟是：文獻查閱－小試探索－中試研究－工業化生產。    

      二，中試的目的   

  首先來說說中試的目的。中試是從小試實驗到工業化生產必經的過渡環節；在模型化生產設備上基本完成由小試向生產操作過程地過渡，確保按操作規程能始終生產出預定質量標準的產品；是利用在小型的生產設備進行生產的過程，其設備的設計要求，選擇及工作原理與大生產基本一致；在小試成熟后，進行中試，研究工業化可行工藝，設備選型，為工業化設計提供依據。所以，中試放大的目的是驗證，復審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經濟技術指標是否接近生產要求；研究選定的工業化生產設備結構，材質，安裝和車間布置等，為正式生產提供數據和最佳物料量和物料消耗。總之，中試放大要證明各個化學單元反應的工藝條件和操作過程，在使用規定的原材料的情況下，在模型設備上能生產出預定質量指標的產品，且具有良好的重現性和可靠性。產品的原材料單耗等經濟技術指標能為市場接受；三廢的處理方案和措施的制訂能為環保部門所接受；安全，防火，防爆等措施能為消防，公安部門所接受；提供的勞動安全防護措施能為衛生職業病防治部門所接受。          

三，中試放大研究的內容    

 1，生產工藝路線的復審     一般情況下，單元反應的方法和生產工藝路線應在實驗室階段就基本確定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應工業化生產。但是當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大試暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。    

 2，設備材質與型式的選擇     開始中試放大時應考慮所需的各種設備的材質和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。   

  3，攪拌器型式與攪拌速度的考查     藥物合成反應中的反應大多時非均相反應，其反應熱效應較大。在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效果好，傳熱，傳質的問題表現步明顯，但在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規律的影響，特別時在固液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和時宜的攪拌速度。   

  4，反應條件的進一步研究     實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大的要求。應該就其中的主要影響因素，如熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規律，以得到更適合的反應條件。   

  5，工藝流程與操作方法的確定     在中試放大階段由于處理物料量的增加，因而有必要考慮反應與后處理的操作方法如何適應工業化生產的要求，特別要注意縮短工序，簡化操作。   

  6，原材料和中間體的質量控制     原材料，中間體的物理性質和化工參數的測定。原材料和中間體質量標準的制定。          

四，進行中試的條件   

  實驗進行到什么階段才進行中試呢？簡單地說，中試是小試工藝和設備的結合問題。所以進行中試至少要具備下列的條件：     1，小試合成路線已確定，小試工藝已成熟，產品收率穩定且質量可靠。     成熟的小試工藝應具備的條件是：合成路線確定；操作步驟明晰；反應條件確定；提純方法可靠等。  

   2，小試的工藝考察已完成。已取得小試工藝多批次穩定翔實的實驗數據；進行了3～5批小試穩定性試驗說明該小試工藝穩定可行。   

  3，對成品的精制，結晶，分離和干燥的方法及要求已確定。    

 4，建立了質量標準和檢測分析方法已成熟確定。包括最終產品，中間體和原材料的檢測分析方法。

     5，某些設備，管道材質的耐腐蝕實驗已經進行。   

  6，進行了物料衡算。   

  7，三廢問題已有初步的處理方法。     

8，已提出原材料的規格和單耗數量。    

 9，已提出安全生產的要求。          

五，中試放大的方法     

關于中試放大的方法重要下面幾種有：    

 經驗放大法：主要是憑借研發經驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應器的特征和反應條件。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。    

 相似放大法：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學過程的放大。     數學模擬放大法：是應用計算機技術的放大法。它是工業研究中常用地模擬方法，在兵器工業中應用較為廣泛。現在引入了制藥行業，它是今后發展的方向。     此外，微型中間裝置的發展也很迅速，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為工業化裝置提供精確的設計數據。其優點是費用低廉，建設快。現在國外地制藥設備廠商已注意到這方面的需求，已經設計制造了這類裝置。          

六，中試放大階段的任務     

中試生產是從實驗室過渡到工業生產必有可少的重要環節，是二者之間的橋粱。中試生產是小試的擴大，是工業生產的縮影，應在工廠或專門的中試車間進行。中試生產的任務主要有以下十點，實踐中可以根據不同情況，分清主次，有計劃有組織地進行。     1、工藝路線和單元反應操作方法的最終確定。在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應步驟和單元作，均應取得基本穩定的數據。考核小試提供的合成工藝路線，在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業生產。特別當原來選定的路線和單元反應方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時，應重新選擇其他路線，再按新路線進行中試放大。    

 2、設備材質和型號的選擇。對于接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇問題尤應注意。    

 3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應很多是非均相的，且反應熱效應較大。在小試時由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質問題不明顯，但在中試放大時必須根據物料性質和反應特點，注意攪拌型式和攪拌速度對反應的影響規律，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。    

 4、反應條件的進一步研究。試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與傳熱系數以及制冷劑等因素，進行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規律。得到更適用的反應條件。     

5、工藝流程和操作方法的確定。提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規程，安全操作要求及制度。要考慮使反應和后處理操作方法適用工業生產的要求。特別注意縮短工序，簡化操作，提高勞動生產率。從而最終確定生產工藝流程和操作方法。     

6、進行物料衡算，對各步物料進行步規劃，提出回收套用和三廢處理的措施。當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就一些收率低，副產物多和三廢較多的反應進行物料衡算。反應產品和其他產物的重量總和等于反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環節。挖潛節能，提高效率，回收副產物并綜合利用以及防治三廢提供數據。對無分析方法的化學成     分要進行分析方法的研究。     

7、原材料，中間體的物理性質和化工常數的測定。為了解決生產工藝和安全措施中的問題，必須測定某些物料的性質和化工常數，如比熱，黏度，爆炸極限等。     

8、原材料中間體質量標準的制訂。根據中試研究的結果制訂或修訂中間體和成品的質量標準，以及分析鑒定方法。小試中質量標準有欠完善的要根據中試實驗進行修訂和完善。    

 9、消耗定額，原材料成本，操作工時與生產周期等的確定。根據原材料、動力消耗和工時等，初步進行經濟技術指標的核算，提出生產成本。在中試研究總結報告的基礎上，可以進行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進行非定型設備的設計制造，按照施工圖進行生產車間的廠房建筑和設備安裝。在全部生產設備和輔助設備安裝完畢。如試產合格和短期試產穩定即可制訂工藝規程，交付生產。     

10、從實驗室研究至中試生產。

原料藥和中間體的中試放大要進行的工作步驟包括：    

 1，以據小試操作步驟進行物料衡算和中試工藝流程。     物料衡算包括原材料消耗和生產成本估算。原料消耗表中應包括回收溶劑的回收估算。工藝流程應是操作步驟和設備結合的綜合體現。     

2，依據流程圖和中試工藝進行中試工藝裝置的安裝。其中重要的方面包括：     在改裝車間是要從安全，通風，采暖，照明，配電等方面加以考慮。依據設備布置來布置操作平臺。設備安裝和調試。    

 3，在設備完備的情況下，依據小試操作步驟和流程來編制中試操作規程。     

4，同時配合車間人員的操作培訓，進行試車。試車的一般原則是先分步進行，考察每步操作和試車情況，然后在同時進行。     5，開始正式實驗。

正式實驗過程中要考察的項目主要有：   

  1），驗證工藝，穩定収率。   

  2），驗證小試所用操作。    

 3），確定產品精制方法。     

4），驗證溶劑回收套用等方案。    

 5）驗證工業化特殊操作過程。    

 6），詳細觀察各步反應熱效應。     

7），確定安全性措施。    

 8），制備中間體及成品的批次一般不少于３~５批，以便積累數據，完善中試生產資料。   

  6，提出工業化生產工藝方案，并確定大生產工藝流程。這是中試的最終目的。工業化生產依據中試提供的數據，可行工藝過程和設備選型，進行工業化設計，安裝，試車，正式投入生產。     

中試生產的原料藥供臨床試驗，屬于人用藥物。中試生產的一切活動要符合《藥品生產質量管理規范》（ＧＭＰ），產品的質量和純度要達到藥用標準。美國ＦＤＡ規定，在新藥申請（ＮＤＡ）時要提供原料藥中試生產（或今后大規模生產）的資料。          

七, 試車產品的用途     1)，確認產品質量（雜質，溶劑殘留等）     2），工作標準品的裝備     3），進行必要的降解研究，穩定性研究及方法開發。     4），提供給客戶進行初步劑型研究。