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蛋白質制劑介紹

蛋白質藥物包括多肽、基因工程藥物、單克隆抗體、基因工程抗體、重組疫苗等，與傳統的小分子合成藥物相比，蛋白質藥物具有高活性、特異性強、低毒性、生物功能明確、有利于臨床應用等特點。由于其成本低、成功率高、安全可靠，已成為醫藥產品中的重要組成部分，廣泛應用于治療諸如癌癥、感染性疾病、炎癥、神經性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病等各種人類疾病。

粘度測定及流變學研究的意義

由于生物半衰期短，生物利用度不高，不易通過生物屏障等因素限制，蛋白質制劑的基本劑型為注射劑和凍干粉針劑。藥物溶液或混懸液一般通過胃腸外途徑注射給藥，注射方式包括靜脈（IV）輸注、皮下（SC）或肌內（IM）注射等。與靜脈輸注相比，皮下或肌內給藥方式可有效減少給藥時間，降低治療成本，提高患者順應性且改善患者和醫療服務提供者的方便性。皮下（通常低于約2ml）或肌內（通常低于約5ml）注射需要小體積，所以必須對蛋白質溶液進行濃縮以提高制劑的有效蛋白質劑量。隨著濃度的增加，蛋白質分子在溶液中會發生聚集、變形、交聯、脫酰胺、異構化、氧化及剪裁等現象，導致粘度呈現近似指數及的上升。過高的粘度會增加蛋白質制劑的制備及使用難度，導致患者注射部位的不適反應，在一定程度上影響蛋白質制劑的物理和化學穩定性。由于蛋白質的高粘度和其他性質所帶來的問題，多種藥學上重要的高分子量蛋白質諸如單克隆抗體目前經由靜脈輸注給藥的方式遞送高劑量的蛋白質。

通過添加粘度降低劑，降低蛋白質制劑的粘度有助于提高泵送、濃縮、過濾等加工工藝的效率；降低制劑的注射力，改善制劑的可注射性和/或患者順應性、方便性和舒適性，避免引起給藥部位的刺激跡象；增加制劑中蛋白質的濃度及給藥靈活性，降低蛋白質的給藥頻率；提高制劑的生物利用度；影響藥物動力學，有效降低給藥劑量的Cmax（指在給藥劑量后且在給藥后續劑量前的最大血漿濃度），使制劑毒性降低。因此，優化蛋白質制劑的配方，降低溶液粘度，是蛋白質藥物開發中至關重要的。

蛋白質制劑粘度測定

本文使用DV2T錐板粘度計（如圖1所示）測量一種高濃縮低粘度的液體蛋白制劑的粘度。幫助用戶建立蛋白質制劑的生產及制備工藝過程中產品質量控制的粘度測試方法。TC-650 AP水浴循環系統用于控制樣品溫度（測試溫度為25℃），Rheocalc T軟件連接主機，進行程序編輯及數據采集，繪制粘度變化曲線。

   錐板粘度計適用于微量樣品的粘度測試，測試所需樣品體積僅為0.5-2.0 mL（具體的樣品量與所使用的轉子型號相關），可有效節約測試成本；錐板粘度計使用錐形轉子及配套的樣品杯，可以計算精確的剪切率和剪切應力，得到絕對粘度；樣品杯中內置RTD溫度探針，通過外接循環水浴，可實現測試過程中樣品溫度的控制和測量；由于樣品量很少，可快速恒溫，有效提高測試效率。TC系列循環水浴系統的控溫精度最高可達0.01℃，為粘度測試提供準確及穩定的溫度條件。

       首先，根據粘度計操作手冊調節錐板粘度計的轉子與樣品杯之間的間隙，然后吸取一定量的液體蛋白質制劑于錐板粘度計的樣品杯中，連接粘度計主機和TC-650 AP水浴循環系統，設置測試溫度為25℃。在Rheocalc T 軟件上編輯相應的測試程序，待樣品溫度穩定后開始測量。

       選擇“Multi Point”模式進行數據采集，在2 min的測試時間內總共采集了12個數據點，觀察測試過程中數據讀取及溫度控制的穩定性。根據圖2可知，使用水浴控溫時，測試穩定性非常好，12個數據點的粘度平均值為26.19 cP，RSD僅為0.05%。扭矩讀數平均值為43.6%，可以使用該測試方法進行產品的粘度控制。

應用概述

作為世界上最知名的粘度計/流變儀生產商之一，AMETEK - Brookfield一直致力于為廣大用戶提供質量穩定可靠，測量精確度高，測量重復性好的產品。Brookfield粘度計的測量精度可以達到全量程測量范圍的±1%，重復性可以達到±0.2%，是實驗室開展質量控制及產品研發的理想選擇。針對不同行業的粘度測試需求，提供個性化的解決方案，完美適應各種行業用戶的分析需求。

RST 流變儀可以進行全面的流變學測試，在質量控制和研發領域均可進行完美的流變分析。RST系列流變儀具有控制剪切率和剪切應力兩種模式，尤其適合于測量非牛頓流體在穩態流動下的粘度、流變曲線等特性。另外，它還可以測量非穩態剪切流動和蠕變狀態下的粘彈性、屈服應力以及觸變性等流變特性。