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【瑞士步琦】【巴爺爺?shù)牟┛汀康鞍踪|(zhì)保存：影響冷凍干燥配方的關(guān)鍵因素

步琦 2024-02-06 | 閱讀：616

蛋白質(zhì)保存

影響冷凍干燥配方的關(guān)鍵因素

凍干應(yīng)用

用于生物制藥的蛋白質(zhì)和多肽的冷凍干燥是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，存在許多挑戰(zhàn)。在這篇文章中，我們會(huì)討論了影響配方冷凍干燥的關(guān)鍵因素，來(lái)確保蛋白質(zhì)的保存。冷凍干燥配方通常經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)，以保持燥材料的完整性、穩(wěn)定性和生物活性。這對(duì)于藥品、生物制藥或某些食品等敏感材料尤為重要。生物制藥冷凍干燥的原因有很多，它們可能在液態(tài)下不穩(wěn)定或有嚴(yán)格的儲(chǔ)存要求。

冷凍干燥非常適合不需要進(jìn)一步加工的產(chǎn)品，因?yàn)樗鼈兛梢栽谛∑恐懈稍锊⒃诩庸ず罅⒓疵芊庖员苊馕廴尽Ｉ镏扑幹苿┯商峁┧栊Ч幕钚猿煞郑ɡ绲鞍踪|(zhì)或多肽），為了保持其生物活性，需要添加稱為賦形劑（成分）的其他物質(zhì)，從而形成一種非常適合冷凍干燥的組合物。

用于生物制藥制劑的輔料清單

填充劑：甘露醇、蔗糖或乳糖等材料可增加體積并有助于形成穩(wěn)定的基質(zhì)。
冷凍保護(hù)劑：甘油或二甲基亞砜（DMSO）等物質(zhì)，可保護(hù)活性成分免受冷凍應(yīng)激。
石松保護(hù)劑：它們?cè)诟稍镫A段保護(hù)活性成分，包括蔗糖或海藻糖等糖。
穩(wěn)定劑：有助于保持配方的pH值和離子強(qiáng)度的緩沖液等成分。
表面活性劑：這些用于穩(wěn)定蛋白質(zhì)和其他敏感分子的聚集。
防腐劑：如果產(chǎn)品容易受到微生物生長(zhǎng)的影響，則保護(hù)產(chǎn)品。
溶劑：溶劑的選擇至關(guān)重要，通常使用水。在特殊情況下，也可以使用有機(jī)溶劑。

輔料的選擇取決于多種因素。就像某些植物需要特定類型的堆肥或土壤一樣，生物制藥的活性成分需要正確的配方才能茁壯成長(zhǎng)。盡可能多地了解要冷凍干燥的材料的性質(zhì)是很重要的，包括它在不同條件下的穩(wěn)定性和冷凍干燥產(chǎn)品的預(yù)期用途。就像在我的花園里一樣，在準(zhǔn)備土壤之前，我需要了解我正在種植的植物或種子的類型。

輔料的選擇取決于多種因素。對(duì)于蛋白質(zhì)而言，它們的長(zhǎng)期穩(wěn)定性與制劑的含水量及其構(gòu)象結(jié)構(gòu)有關(guān)。蛋白質(zhì)需要水來(lái)避免變性，在選擇蛋白質(zhì)溶劑時(shí)應(yīng)小心。此外，應(yīng)使用海藻糖等保護(hù)劑來(lái)穩(wěn)定分子，以幫助其保持其功能活性。

問(wèn)

成功凍干的關(guān)鍵化合物特性是什么？

答

熱特性

有多種分析方法可用于確定化合物特性，例如差示掃描量熱法（DSC）、傅里葉變換紅外光譜法（FTIR）等。為了成功凍干，需要了解目標(biāo)蛋白質(zhì)或多肽的熱特性。DSC是評(píng)估蛋白質(zhì)和多肽熱穩(wěn)定性的強(qiáng)大技術(shù)。它測(cè)量與材料相變相關(guān)的熱流作為溫度的函數(shù)。

量熱法可以為實(shí)驗(yàn)者提供配方的重要特性，如：

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，Tg：非晶態(tài)材料轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡВù嘈裕顟B(tài)的溫度。在冷凍干燥中，在初級(jí)干燥過(guò)程中將產(chǎn)品保持在Tg以下以保持結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性至關(guān)重要。
熔點(diǎn)，Tm：固體物質(zhì)變成液體的溫度。在冷凍干燥中，必須了解Tm，以避免在過(guò)程中熔化，以保持產(chǎn)品的完整性。
結(jié)晶溫度，Tc：溶質(zhì)在冷凍過(guò)程中結(jié)晶的溫度。如果不希望結(jié)晶，則必須避免此溫度。
反應(yīng)熱，ΔH：與化學(xué)反應(yīng)相關(guān)的熱變化。了解 ΔH 有助于預(yù)測(cè)和控制相變期間所需或釋放的熱量，確保冷凍、初級(jí)干燥和二級(jí)干燥階段之間的平穩(wěn)過(guò)渡。
比熱容，Cp：將單位質(zhì)量物質(zhì)的溫度改變一攝氏度所需的熱量。Cp 至關(guān)重要，因?yàn)樗兄诖_定需要供應(yīng)或去除的熱量，以實(shí)現(xiàn)所需的溫度變化，確保高效和有效的干燥。

另一種分析技術(shù)是凍干顯微鏡，它有助于確定塌陷溫度（用Tc表示）。這是產(chǎn)品結(jié)構(gòu)在干燥階段開(kāi)始塌陷的溫度。了解 Tc 對(duì)于設(shè)置適當(dāng)?shù)呢浖軠囟纫员苊?Tg 和 Tm 至關(guān)重要。

了解會(huì)影響熱特性的幾個(gè)因素

緩沖液：這會(huì)影響熱穩(wěn)定性。將pH值保持在接近蛋白質(zhì)等電點(diǎn)的緩沖液可增強(qiáng)穩(wěn)定性。
蛋白質(zhì)或多肽的濃度：也會(huì)影響熱穩(wěn)定性。因此，在代表最終產(chǎn)品的濃度下進(jìn)行熱表征非常重要。
擴(kuò)大工藝規(guī)模：由于濃度不同，這可能需要重新評(píng)估熱特性。
輔料：還必須考慮輔料對(duì)所列熱特性的影響。

問(wèn)

如何優(yōu)化冷凍階段？

答

使用乙醇混合物進(jìn)行快速冷凍是首選

凍結(jié)速率和最終凍結(jié)溫度會(huì)影響冰晶的形成和大小，進(jìn)而影響升華速率。產(chǎn)品必須在足夠低的溫度下冷凍，以確保其完全冷凍。這個(gè)冷凍階段創(chuàng)造了蛋白質(zhì)將被嵌入的結(jié)構(gòu)。如果這不正確，蛋白質(zhì)將失去其活性并被鎖定在錯(cuò)誤的構(gòu)象中或失去其完整性。對(duì)于蛋白質(zhì)和多肽，最好儲(chǔ)存在 -80℃ 下，因此不建議在 -20℃ 下緩慢冷凍。使用乙醇混合物進(jìn)行快速冷凍是首選，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致形成更小的冰晶，這有利于維持蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。

問(wèn)

影響干燥階段的關(guān)鍵因素是什么？

答

終點(diǎn)測(cè)定

在處理蛋白質(zhì)和多肽時(shí)，干燥階段至關(guān)重要。太快或太慢，要么會(huì)破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，要么最終得到不充分干燥的產(chǎn)品。初級(jí)干燥是最長(zhǎng)的階段，我們必須設(shè)置適當(dāng)?shù)那皇覊毫拓浖軠囟取?span style="color: rgb(86, 172, 221); box-sizing: border-box;">設(shè)置系統(tǒng)壓力的最佳方法是使用熱電偶或其他溫度探頭確定產(chǎn)品溫度，然后找到該溫度下相應(yīng)的冰蒸氣壓。終點(diǎn)測(cè)定對(duì)于確保所有冰都已從產(chǎn)品中升華非常重要，因?yàn)闅埩舻乃謺?huì)影響穩(wěn)定性和保質(zhì)期。另外，不要不必要地延長(zhǎng)干燥階段，因?yàn)樗炔还?jié)省成本，也不節(jié)能，甚至有可能導(dǎo)致產(chǎn)品損壞。終點(diǎn)測(cè)定的方法多種多樣，包括溫差測(cè)試（樣品和貨架之間）、壓差測(cè)試和壓升測(cè)試。

BUCHI 凍干機(jī)

BUCHI 凍干機(jī)搭載 Infinite Technology^TM，具備豐富實(shí)驗(yàn)室蒸發(fā)經(jīng)驗(yàn)，精巧靈活高性能，模塊化的配置，且可以通過(guò)實(shí)施自動(dòng)終點(diǎn)測(cè)定來(lái)自動(dòng)確定終點(diǎn)。這種跟蹤干燥過(guò)程的過(guò)程分析技術(shù)允許實(shí)時(shí)調(diào)整，從而加快優(yōu)化過(guò)程。自動(dòng)終點(diǎn)確定為監(jiān)控過(guò)程可重復(fù)性提供了必要的工具，確保了批次之間的一致性。終點(diǎn)測(cè)定的使用可防止過(guò)早過(guò)渡到后續(xù)干燥階段，從而確保最佳干燥結(jié)果。

初級(jí)干燥后，由于水分子緊密結(jié)合，通常有 5-10% 的殘余水分含量；因此需要二次干燥。目標(biāo)是使結(jié)合的水汽化，這通常是在較低的壓力和較高的溫度下完成的。然而，如果溫度過(guò)高，可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)或多肽的降解。二次干燥對(duì)于確保穩(wěn)定性和保質(zhì)期很重要。雖然蛋白質(zhì)在干燥過(guò)程中會(huì)變得不穩(wěn)定（變性），但只要折疊機(jī)制是可逆的，蛋白質(zhì)就可以完全復(fù)疊（復(fù)性），并且在復(fù)溶后仍顯示出藥物穩(wěn)定性。